原创朱石生读库
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麦哲伦的船队年完成环球航海，这个事件是货真价实的“史上第一”，但他这个“史上第一”代价高得出奇。说的不是时间。耗时三年固然不短，但真正惨烈的是生命的损耗：船队出发的时候有二百七十人，三年之后完成环球旅行回到西班牙时，总共只剩下十八人。除了一部分是航海过程中因为跟各地土著冲突而丧命，绝大多数船员死于坏血病。
他们患坏血病，因为缺乏维生素C。而缺乏维生素C的原因，很简单，就是因为海上航行没有新鲜蔬菜，也没有新鲜水果。
那个时候，欧洲的航海技术已经相当发达，航船载重量不错，能装几百吨东西，有食物，有饮水，但新鲜蔬菜和水果不会太多，因为当时没有冷藏技术，保存时间有限。就那么一点水果蔬菜，还得优先保证大小头目。水手们分不到多少，或者根本就吃不着。没有新鲜蔬菜和水果，就没有维生素C的来源。
维生素C为什么重要？它是合成胶原蛋白必需的成分。胶原蛋白是所有人体组织的粘合剂。你用砖砌墙，必须有水泥才能把砖块给稳住了。人体各个地方的组织结构，必须有胶原蛋白才能保持结构稳定。
第一种能够携带上船的富维生素C食物。图源：wikimedia
这不是说多吃点胶原蛋白就可以解决这个问题。那时海上航行缺乏蔬菜水果，但并不缺少肉食，肉食里面有胶原蛋白，可是海员们照样出现坏血病。原因在于，胶原蛋白吃进肚子里之后，都会被消化分解，便不再是胶原蛋白，而只是零散的氨基酸分子。人体组织需要的胶原蛋白，都必须在体内合成。
人有生命，生命的根本特征之一是新陈代谢：旧的细胞不断死去，新的细胞产生来填补空缺。胶原蛋白也一样，旧的胶原蛋白不断老化，新的胶原蛋白不断合成来填补空缺。要合成胶原蛋白，需要有氨基酸做建材，更需要有维生素C做催化剂。
因为这个机制，就算海员们天天吃猪蹄也帮不上忙。吃下去的猪蹄分解成氨基酸，这只能提供建材，但没有维生素C，就没法合成新的胶原蛋白。这种状况超过六个星期，人就要出现坏血病。
坏血病对人体的影响过程。
图源：TheNationalArchivesUK/wikimedia
人若是患上坏血病，最早看到的症状是牙龈肿胀，这是因为牙龈里的胶原蛋白消失，牙龈无法保持正常，严重的时候牙齿会全部脱落。
接下来会看到皮下出血。这是因为，血管壁能形成一个密闭的管道靠的就是胶原蛋白。胶原蛋白不足，血管壁就出现缝隙，里面的红细胞、血浆等等就会渗漏出来。当然这种情况不仅仅出现在皮下，只不过皮下比较容易被看到，所以我们能看到病人皮下出血点，出现瘀斑。血浆渗出还会造成身体组织浮肿。
关节是两块骨头衔接的地方。这个地方的骨骼不能直接接触，如果这么硬碰硬，很容易磨损。所以关节里有软骨，起着衬垫缓冲和润滑的作用。软骨的主要成分就是胶原蛋白。胶原蛋白不足，软骨就变薄，变脆，甚至可能破裂。那么关节一活动就会有剧烈疼痛。
受环血病影响的膝关节X光片（箭头处为变薄变脆的软骨）。图源：wikimedia
这些情况如果不及时纠正，病人就会因为各个器官结构崩塌、功能耗损而死亡，或是就因为内出血过多而直接死亡。
但是，这些是我们现在所知道的医学知识。在麦哲伦那个年代，也就是十六世纪的时候，没人知道坏血病是因为这个引起的。他们只知道出海的人，在海上待了大约两个月之后，就会出现上面说的这些恐怖症状。那个年代的船员不止一次讲过这样的离奇故事：在茫茫大海上看到一艘无目的飘泊的船。登船之后看到全体船员死亡。身上没有暴力伤痕，如果仔细看，可以看到尸体都有肿胀的牙龈和脱落的牙齿。
关于坏血病本身的观察已经很有历史了。希波克拉底在两千五百年前记载的一些疾病，从症状看应该就是坏血病。欧洲人在十字军东征期间，对坏血病有明确的记载。十八世纪的时候，英国的海军船舰建造得很不错，战斗力还是可以的，但是他们的水兵却不断有人死亡，不是在战斗中战死，而是因为患上坏血病，病死的。
坏血病的原因，一直到十八世纪都没人知道。当时比较流行的说法是病人血液腐败了，于是产生了坏血病这个名字。这本来是个旧时代产生的名词，不过一直沿用下来了。
至于血液“腐败”的原理，都是古代那种基于冥想的清谈。清谈大多听起来有道理，就是没法用客观检验来证实，结果就是每个大师都有一种不同的理论，谁都说服不了谁。
病理知识糊涂，治疗方法也就糊涂。医生遇到坏血病人，就只能盲目尝试各种东西，啤酒、威士忌、水芹、水苦荬，什么都试过，为增加成功率，多半是十几种，甚至几十种东西一起给病人吃。有时候还真看到疗效，比如他给病人吃的东西里有柠檬，那么这确实能让坏血病好转。问题是，他给的东西太乱，即使看到症状好转，他也没法判断到底是里面哪种成分起了作用。
这么糊涂了几百年，后来是一位叫林德（JamesLind，-）的医生改变了局面。
林德是苏格兰人，他少年时的志向是当外科医生。那时候的欧洲，要当外科医生，不是到医学院上学，而是跟外科医生当学徒。年，林德成了这样的一名学徒。二十三岁那年，他出师了，取得外科医生资格，就到英国海军当外科医生。
海军的心头大患是坏血病，这在前面已经提到，所以林德很快就面对大量坏血病人，这就必须想办法。他试了许多当时流传的治疗方法，没看到疗效。但他从文献里看到，过去做过的各种尝试里，确实曾经有过见效的时候，说明那些尝试过的方子里，肯定包含有效成分，问题在于怎么能把那个有效成分给抓出来。
于是，年，也就是我们这儿的乾隆十二年，林德设计了一个检验。他找来十二个症状很严重的坏血病人。这个人数本身就值得注意。古人探索药物，都是盯着一个病人用药。他却一次找来十二个病人，这就是一个重要的思维方法突破。
接下来他给病人分组，分作六组，每组两个人。这十二个病人，每天正餐内容一样，今天吃土豆就全吃土豆，吃面包就全吃面包。不同的地方是，他给每个组不同的辅助食物，行话叫辅食。每一组的辅食内容是：
第一组，每天给一杯苹果酒；
第二组，每天一杯醋；
第三组，每天一杯二百四十毫升的水，里面加几滴硫酸；
第四组，每天一杯海水；
第五组，每天一杯大麦茶加一点辣酱；
第六组，每天一个橘子，一个柠檬。
关于实验里用到硫酸，大家不用担心病人会被灼伤。我们身体里的胃酸，成分其实是盐酸。盐酸跟硫酸都是强酸，但只要浓度足够低，对人体并没有什么伤害。
这里面大部分东西都含酸，这是因为当时流行的说法是，坏血病由血液腐败引起，而酸性物质可以扭转血液的腐败。
第四组用的海水不含酸，林德之所以选它，或许是因为这东西对海员来说唾手可得，如果真能有用就太方便了。第五组里的辣酱里含有一些醋。至于大麦茶，就不知道林德是怎么选中的了。从现在我们对它的了解来说，大麦的维生素B含量颇高，对脚气病有好处。但大麦里的维生素C含量基本是零，对坏血病是没有帮助的。
实验做到第六天，做不下去了，因为他开始实验的时候，船出海已经两个月，储备消耗了不少，到第六天，橘子和柠檬没了。这个没了，其他的几个组也就没必要继续。好在这时候，他其实已经看到了结果。什么结果？吃橘子和柠檬的那一组，其中一个人已经恢复得很不错，可以回去工作。另一个也几乎完全康复。
至于别的组，除了喝苹果酒的那组稍微有一点好转，另外的那四个组，病情都在继续恶化。
林德把实验结果写成论文发表了，但是并没有引起重视。他的实验结果本来足可以说明问题，只是那时候的病理学知识还停留在古代水平，结果他的实验结果正确，他给出的解释却是错误的。他用当时流行的“酸性”来解释橘子和柠檬的疗效：橘子和柠檬为什么能治疗坏血病？因为橘子和柠檬是酸的，这能让病人的血液“酸化”。这么解释就留下了漏洞。别人看到他的论文，就提出质疑：如果是因为酸性在起作用，为什么喝醋和硫酸的那两组没有疗效？
这林德就没法解释。
更糟糕的是，他后来试图改进橘子疗法的时候，做出的努力弄错了方向。为便于让海员携带，他把橘子榨汁，然后把橘汁加热浓缩。那时候化学知识还很落后，林德不知道维生素C怕热，一加热就被破坏了。所以他建议海员喝浓缩橘汁，却没有看到预期的疗效。结果林德在世期间，一直没能说服别人接受他的理论。
直到他去世之后，后人观察到越来越多的实例，才觉得林德应该是对的，于是有人重复他的实验，最后证实柑橘类水果确实能治疗坏血病。那以后英国海军就做出规定，远航船队必须携带足够的柑橘类水果。后来民间船队也模仿这个做法，又因为新鲜水果不好携带，探险家库克还找到一个更方便的做法，就是把柠檬汁加到朗姆酒里。
因为那时没有饮水消毒技术，从河里取来的水时间长了往往变质，滋生微生物和霉菌、水藻什么的，所以那时远航船的饮料很大一部分是酒。库克把柠檬汁加到酒里，既可以让柠檬汁不那么容易变质，又提供了维生素C的来源。从那以后，坏血病就慢慢给控制住了。
RDA是“参考膳食摄入量”。图源：wikipedia
部分农作物中维生素C的含量。图源：wikipedia
如果用今天的标准来衡量，林德的实验设计不算完美，但在那个时候，却是个非常好的开端。因为，他的这个实验，是历史上第一次尝试用系统方法检验药物疗效。
什么叫“系统方法”？通俗地说，就是用一切能想到的方法来排除伪疗效。
医学跟物理学等自然科学最不一样的地方是，人体有免疫系统，人脑受心理暗示。免疫系统能消灭入侵微生物，让疾病自然康复。比如有一种病毒，感染人之后，97%的情况下，人都可以靠免疫系统的反击而自然康复。如果这段时间病人正在吃香蕉，他可能就以为是香蕉治好了他的病。这就是伪疗效。
而人如果对个治疗方法特别有信心，即使这种疗法并没有疗效，他的信心也可以让症状暂时减轻。这是另一种伪疗效，医学上叫作安慰剂效应。药物疗效的系统检验方法，就是从各个角度挑战自己的结论，为的就是怕自己被伪疗效蒙蔽了。
林德是最早尝试系统检验的，他的做法还很粗糙，但已经有了系统检验的若干要素，具体来说有这么几条：
第一，他不是只用一个病人做治疗，而是同时用十二个病人。在现代研究方法学里，这个概念叫作“大样本”。大样本的意义在于能够减少意外因素的干扰。如果实验里只用一个病人，这个病人有可能是误诊，不是真的坏血病而只是口腔溃疡。如果是这种情况，你就算只给他喝白开水，过几天他的牙龈也就不肿了。但是这不能证明白开水可以治疗坏血病。或是这个病人患病不是因为吃不到水果，而是因为胃肠有问题，不能吸收维生素C。那么你给他吃多少橘子都不行，必须绕过胃肠道，从血管注射维生素C才可能解决问题。而这种情况并不能否定“橘子可以治疗坏血病”的结论。为了避免这些干扰情况，就需要找来多个坏血病人，同时治疗。毕竟这么多人，个个都误诊或是个个都有胃肠吸收问题的可能性是非常低的。
第二，实验对象分成若干个组，以便对比治疗效果。这就是“对照组”概念的雏形。在古代，医生们不停尝试各种物质，试图找到治疗作用，一旦看到症状减轻，就认为是治疗有效，却没想到用对照组来重复检验。实际上这样的疗效一旦用对照组来检验，很容易就能看到，同一种疾病，不管吃不吃哪种草，都是过这么几天症状就会好转。当初之所以看到那样的疗效，其实只是因为免疫系统在起作用，或者仅仅是一时的安慰剂效果。
第三，参与实验的十二个病人，除了实验设计里要试用的六种待检验辅食不一样，其他的条件都尽量的一致：正餐的内容一样，生活起居规律一样。六个组里病人的病情轻重也大致对等。这一点也很重要，学术上叫作条件控制。如果没有这样的条件控制，让病人自己决定每天的主食吃什么，那么今天约翰可能吃土豆，马克可能吃燕麦粥。这么随便吃，等到第六天，病情看到好转，我们就没法知道病人是吃柑橘吃好的，还是吃燕麦粥吃好的。为避免这样的混乱，实验期间就必须严格控制条件，排除这些干扰因素。那么如果疗效有区别，就只能用这些辅食来解释了。
第四，针对同样的一个实验目标（这里就是坏血病），用若干种不同的（但是根据现有理论，似乎是很有希望的）备选药物来进行“攻击”，对比变化，找出最有效的药物。这有点乱枪打鸟的味道，但确实可以提高检验效率。实际上，即使在技术高度发达的今天，这种做法仍然是探索新药的一种重要方法。如今药物研究的尖端技术之一，高通量筛选，其实就是大规模的排枪扫射。
这些检验原则后来进一步完善，有了更多的堵塞伪疗效的做法，这里介绍其中比较重要的三个：
●随机：样本选取应该随机。就是说，不能只挑选具备某种品质的实验对象。比如，若检验一种药是不是能让人有力气，可要是选来做实验的人全都是特种兵，这样的实验设计就毫无意义。
●量化：测试的标准必须是可以测量的。比如坏血病的检查，应该包括牙龈肿胀是几个毫米，甚至牙龈的颜色也可以用比色表来量化。能量化的检验才可能提供可靠的结论。无从量化的描述，比如“皮肤比以前更年轻了”，能让
